Cagrilintide er tilbúið peptíð sem líkir eftir virkni amýlíns, hormóns sem seytt er af brisi sem stjórnar blóðsykursgildum og matarlyst.Það er samsett úr 38 amínósýrum og inniheldur tvísúlfíðtengi.Cagrilintid binst bæði amýlínviðtökum (AMYR) og kalsítónínviðtökum (CTR), sem eru G próteintengdir viðtakar sem eru tjáðir í ýmsum vefjum, svo sem heila, brisi og beinum.Með því að virkja þessa viðtaka getur cagrilintid dregið úr fæðuinntöku, lækkað blóðsykursgildi og aukið orkunotkun.Cagrilintide hefur verið rannsakað sem hugsanleg meðferð við offitu, efnaskiptaröskun sem einkennist af of mikilli líkamsfitu og aukinni hættu á sykursýki, hjarta- og æðasjúkdómum og krabbameini.Cagrilintide hefur sýnt lofandi niðurstöður í dýrarannsóknum og klínískum rannsóknum, sem sýnir marktækt þyngdartap og bætta blóðsykursstjórnun hjá offitusjúklingum með eða án sykursýki af tegund 2.
Mynd 1. Homology líkan af cagrilintide (23) bundið við AMY3R.(A) N-endahluti 23 (blár) er myndaður af amphipathic a-helix, djúpt grafinn í TM léni AMY3R, en spáð er að C-endahlutinn tileinki sér útbreidda sköpulag sem bindur utanfrumuhluta viðtaka.(29,30) Fitusýran sem er tengd við N-enda 23, prólínleifar (sem lágmarka tif), og C-enda amíðið (nauðsynlegt fyrir viðtakabindingu) eru auðkennd í stafrænum framsetningum.AMY3R myndast með CTR (gráu) sem er bundið við RAMP3 (receptor-activity modifying protein 3; appelsínugult).Byggingarlíkanið var búið til með því að nota eftirfarandi sniðmátsbyggingar: flókna uppbyggingu CGRP (kalsítónínviðtakalíkan viðtaka; pdb kóða 6E3Y) og apo kristalbyggingu 23 hryggjarins (pdb kóða 7BG0).(B) Aðdráttur upp af 23 sem undirstrikar N-enda tvísúlfíðtengi, innri saltbrú milli leifa 14 og 17, "leucine rennilás mótíf" og innra vetnistengi milli leifa 4 og 11. (aðlöguð frá Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 12. ágúst;64(15):11183-11194.)
Sum líffræðileg notkun cagrilintide eru:
Cagrilintide getur stýrt virkni taugafrumna í undirstúku, heilasvæðinu sem stjórnar matarlyst og orkujafnvægi (Lutz o.fl., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintid getur hindrað kveikingu orexigenic taugafrumna, sem örva hungur, og virkja anorexigenic taugafrumur, sem bæla hungur.Til dæmis getur cagrilintid dregið úr tjáningu taugapeptíðs Y (NPY) og agouti-tengts peptíðs (AgRP), tveggja öflugra orexigenic peptíða, og aukið tjáningu proopiomelanocortin (POMC) og kókaín- og amfetamínstýrðrar umritunar (CART), tvö. anorexigenic peptíð, í bogadregnum kjarna undirstúku (Roth o.fl., 2018, Physiol Behav).Cagrilintide getur einnig aukið seðjandi áhrif leptíns, hormóns sem gefur til kynna orkustöðu líkamans.Leptín er seytt af fituvef og binst leptínviðtökum á undirstúkutaugafrumum, hamlar orexigenic taugafrumum og virkjar anorexigenic taugafrumum.Cagrilintide getur aukið næmni leptínviðtaka og aukið leptín-framkallaða virkjun merkjabreytisins og virkja umritunar 3 (STAT3), umritunarþáttur sem miðlar áhrifum leptíns á genatjáningu (Lutz o.fl., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Þessi áhrif geta dregið úr fæðuinntöku og aukið orkueyðslu, sem leiðir til þyngdartaps.
Mynd 2. Fæðuneysla hjá rottum eftir gjöf Cagrilintide 23 undir húð. (aðlöguð af Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintid getur stjórnað seytingu insúlíns og glúkagons, tveggja hormóna sem stjórna blóðsykri.Cagrilintid getur hindrað seytingu glúkagons frá alfa frumum í brisi, sem kemur í veg fyrir of mikla glúkósaframleiðslu í lifur.Glúkagon er hormón sem örvar niðurbrot glýkógens og nýmyndun glúkósa í lifur, sem hækkar blóðsykursgildi.Cagrilintid getur bælt seytingu glúkagons með því að bindast amýlínviðtökum og kalsítónínviðtökum á alfa frumum, sem eru tengdar hamlandi G próteinum sem draga úr þéttni hringlaga adenósínmónófosfats (cAMP) og innstreymi kalsíums.Cagrilintid getur einnig aukið insúlínseytingu frá beta-frumum í brisi, sem eykur glúkósaupptöku í vöðvum og fituvef.Insúlín er hormón sem stuðlar að geymslu glúkósa sem glýkógens í lifur og vöðvum og umbreytingu glúkósa í fitusýrur í fituvef, sem lækkar blóðsykursgildi.Cagrilintid getur aukið insúlínseytingu með því að bindast amýlínviðtökum og kalsítónínviðtökum á beta frumum, sem eru tengd örvandi G próteinum sem auka cAMP gildi og kalsíumflæði.Þessi áhrif geta lækkað blóðsykursgildi og bætt insúlínnæmi, sem getur komið í veg fyrir eða meðhöndlað sykursýki af tegund 2 (Kruse o.fl., 2021, J Med Chem; Dehestani o.fl., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintid getur einnig haft áhrif á starfsemi beinfrumna og beinþynningar, tvenns konar frumna sem taka þátt í beinmyndun og uppsog.Osteoblastar eru ábyrgir fyrir því að framleiða nýtt beinfylki, en osteoclastar eru ábyrgir fyrir að brjóta niður gamla beinfylki.Jafnvægið milli beinþynningar og beinþynningar ákvarðar beinmassa og styrk.Cagrilintid getur örvað aðgreining og virkni beinoblasta, sem eykur beinmyndun.Cagrilintid getur bundist amýlínviðtökum og kalsítónínviðtökum á beinfrumuefnum, sem virkja innanfrumuboðaleiðir sem stuðla að útbreiðslu beinfrumuefna, lifun og myndun fylkis (Cornish o.fl., 1996, Biochem Biophys Res Commun. ).Cagrilintid getur einnig aukið tjáningu osteókalsíns, sem er merki um þroska og virkni osteoblast (Cornish o.fl., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintid getur einnig hamlað aðgreiningu og virkni beinþynningar, sem dregur úr beinupptöku.Cagrilintid getur tengst amýlínviðtökum og kalsítónínviðtökum á forverum beinþynningar, sem hindra samruna þeirra í þroskaða beinþynningar (Cornish o.fl., 2015).Cagrilintid getur einnig dregið úr tjáningu á tartratþolnum sýrufosfatasa (TRAP), sem er merki um beinþynningarvirkni og beinupptöku (Cornish o.fl., 2015, Bonekey Rep.).Þessi áhrif geta bætt beinþéttni og komið í veg fyrir eða meðhöndlað beinþynningu, ástand sem einkennist af lágum beinmassa og aukinni beinbrotahættu (Kruse o.fl., 2021; Dehestani o.fl., 2021, J Obes Metab Syndr.)
